舒芬太尼的药理学和临床应用

2009-08-26 00:00:00 作者:juli 来源: 浏览次数:0 网友评论 0

舒芬太尼(Sulfentanil)于1974年合成,是芬太尼的衍生物,其化学结构见附图。在阿片类制剂中舒芬太尼的镇痛效应最强。20世纪八十年代初在欧洲和美国已开始对静注舒芬太尼麻醉进行临床研究。近二十年来对舒芬太尼的药理特性和临床应用的认识不断深入,已证实舒芬太尼在许多方面优于芬太尼,其应用范围也不断扩大。本文主要就舒芬太尼的药理学和临床应用作一综述。    

舒芬太尼的化学结构(附图)

一、理化特性和药代动力学特征

舒芬太尼属苯基哌啶类,表1总结了舒芬太尼的理化性质和部分药代动力学参数,并与芬太尼相比较(1-3)舒芬太尼的脂溶性高,可迅速扩散分布到体内各组织,极易透过血脑屏障,并能迅速在脑内达到有效浓度。因此,舒芬太尼的起效比芬太尼短。虽然舒芬太尼的亲脂性高于芬太尼,但其分布容积却较芬太尼小,可能原因包括:①舒芬太尼与血浆蛋白的结合率(尤其是与α1-酸性糖蛋白的结合率)明显高于芬太尼;②芬太尼与α1-酸性糖蛋白的结合较疏松,所以滞留于血浆中的量较少,容易分布于组织,因此,分布容积增大。

研究发现,舒芬太尼的血浆游离分数不仅与血浆α1-酸性糖蛋白的浓度呈负相关,而且在新生儿最高,婴儿次之,但成年人和儿童之间无明显差别。由于舒芬太尼的分布容积小、消除半衰期短和清除率高,所以其作用持续时间和苏醒时间均短于芬太尼,而且反复用药后很少有蓄积作用。与芬太尼一样,舒芬太尼在小剂量时作用时间较短,而在高剂量时,处在消除期内的血药浓度维持较高,麻醉效果消失较缓慢。应用吗啡、芬太尼和舒芬太尼后患者失去知觉的时间分别为15 min、5.9 min和3.0min,恢复速度亦以舒芬太尼最快。在应用舒芬太尼和芬太尼静脉全身麻醉患者的研究表明,停止用药至患者能够对医生的指令作出反应所需的时间为芬太尼的1/3,恢复至允许拔管的时间为芬太尼的1/2。

由于芬太尼的分布容积大,给药后5小时仍有25%以上的药物储存于体内,因此术毕患者有可能在平顺恢复后,因组织灌流改善和肌肉组织中的pH突然升高,使储存在组织中的芬太尼进入血浆,从而出现再吗啡化。而舒芬太尼于给药后2.7小时仅有2.5%的药物贮存于体内,所以用药后发生再吗啡化的可能性很小。

舒芬太尼的血浆蛋白结合率为92.5%,大剂量或反复给药后3~4h可出现第二个血药浓度峰值。舒芬太尼主要是在肝脏代谢,肝摄取率高,通过N-脱烷基化和O-去甲基而失活,属血流限速型,以原形从肾脏排出的量小于用药剂量的1%。由于老年人的肝脏血流量减少以及肝微粒体酶活性和药物清除率减低,所以舒芬太尼的排泄半衰期延长,血药浓度明显高于年轻人。因此,老年人应用舒芬太尼应慎重。无合并症的肾功能衰竭和肝硬化对舒芬太尼的药代动力学无明显影响,但体表降温却能够使舒芬太尼的排泄半衰期明显延长。

二、药效动力学特征

(一)对阿片受体的作用

离体研究发现,舒芬太尼对受体具有高度选择性,而且其选择性高于芬太尼、美散痛、哌替啶和吗啡。舒芬太尼对受体部位的亲合力较其对受体部位的亲合力高100倍。在采用芬太尼作为鉴别性刺激的操作条件反射实验中,大鼠侧脑室给予舒芬太尼能够产生与芬太尼一样的剂量依赖性选择作用,结果表明舒芬太尼与芬太尼作用于同一类受体亚型。实验测定证实,舒芬太尼对受体的平衡解离常数负对数值为10.6;高于吗啡(8.9),低于羟甲芬太尼(11.1)。上述结果表明,舒芬太尼是一个高选择性受体激动剂。

(二)镇痛作用

舒芬太尼是一强效镇痛药。在小鼠采用热板法证实,静脉应用舒芬太尼的镇痛ED50为2.8μg/kg,镇痛活性为芬太尼的9.3倍,吗啡的2304倍;其治疗指数(LD50/ED50)为6 679,而芬太尼和吗啡则分别为454和34.9。在大鼠采用甩尾法证实,静脉应用舒芬太尼的镇痛ED50为0.71μg/kg,镇痛活性为芬太尼的15.5倍,吗啡的4 521倍;其治疗指数为25 211,而芬太尼为277,吗啡为69.5。

脑室内注射时,舒芬太尼的镇痛强度分别比芬太尼和吗啡强17和410倍。临床研究发现,舒芬太尼大约比芬太尼强5~13倍。舒芬太尼的镇痛作用时间比芬太尼长2~6倍,与吗啡接近。

舒芬太尼不仅镇痛作用强,而且毒性作用低和安全范围广,比较阿片类药物的治疗指数(LD50/ED50)证实,哌替啶为4~7,吗啡为70~90,芬太尼为270~400,舒芬太尼为25000。舒芬太尼的镇痛作用能够被丙烯去甲吗啡和纳洛酮快速有效拮抗。

(三)对循环系统的影响

舒芬太尼对循环系统的影响与芬太尼相似,两者均可降低体循环压力、心肌耗氧量、心率和心脏指数,左室末舒张压稍升高。在应用大剂量舒芬太尼时,仅出现心率轻度减慢,心脏指数和平均动脉压轻度降低,但未发现心肌抑制、心动徐缓和外周血管紧张,因而比芬太尼更平稳。有人曾经比较了舒芬太尼与吗啡、哌替啶和芬太尼对普通外科和心胸外科患者手术中血流动力学的影响,结果发现,无论是普通外科还是心胸外科患者,手术中舒芬太尼对心血管系统的影响均较后三种药物轻。所以,舒芬太尼目前最常用于心胸外科手术的麻醉,以较好地控制开胸所诱发的心血管系统应激反应。在施冠状动脉手术的患者,静脉滴注舒芬太尼对血流动力学的影响很小,在整个麻醉诱导、气管插管和切皮期间均未引起血压、心排血量、心率和心律的明显改变,而且高血压患者在适当降低血压后实施手术,也未伴发心搏亢进表现。采用动物的去神经游离血管进行的研究表明,舒芬太尼具有直接扩张血管平滑肌的作用。

与舒芬太尼联用的麻醉药物可影响血流动力学。在施冠状动脉搭桥术的患者,联合应用舒芬太尼和潘库溴铵可使手术中心率增快和心排血量增加,但联合应用舒芬太尼和维库溴铵则无此血流动力学影响。在长期应用苯二氮卓类药物治疗的患者,舒芬太尼能够使20%~30%的患者出现明显的低血压反应。

(四)对应激反应的影响

舒芬太尼对应激反应的抑制作用较芬太尼强,其作用主要是通过影响下丘脑血管运动中枢和交感神经兴奋性,降低血浆儿茶酚胺、β-内啡肽和ADH水平。另外,还可抑制咽部传入神经冲动的作用。在静脉麻醉中,应用等效剂量的舒芬太尼和芬太尼,从麻醉诱导开始至拔管后,舒芬太尼麻醉患者血中的去甲肾上腺素水平均低于芬太尼麻醉患者。在心脏手术患者,应用舒芬太尼实施麻醉能够有效抑制麻醉诱导、气管插管和心肺转流中血浆抗利尿激素、生长激素、葡萄糖、乳酸丙酮酸和游离脂肪酸水平的升高。Delange等指出,在心肺转流前和期间,应用舒芬太尼13.1μg/kg可阻止血浆加压素和生长激素的增加。

(五)对呼吸功能的影响

静脉注射舒芬太尼可抑制呼吸,并增大气道阻力,主要是胸壁僵直所致。舒芬太尼对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性,最初呼吸频率减慢,继之意识控制呼吸消失,最后呼吸停止。但舒芬太尼抑制呼吸的时间较镇痛作用时间短,而且可被纳洛酮迅速有效拮抗。由于舒芬太尼手术后抑制呼吸的时间短和发生再吗啡化作用的可能性小,所以手后患者的呼吸管理较芬太尼简单,安全性提高。

(六)对中枢神经系统的影响

等效镇痛剂量的芬太尼和舒芬太尼对脑电图具有类似影响,即脑电图振幅增加和频率降低。给心脏手术患者在2min内静脉注射芬太尼15g/kg,能产生典型的脑电图改变。在用药后的几秒钟内,快波活动消失,慢活动为主要波形,30~40s后,活动消失,主要表现为弥漫性θ波和一些δ波,在150s后,出现一致的波型,几乎完全是慢δ波。在插管或手术切皮中,脑电图无改变,直至手术结束;手术中活动再现可能与麻醉减浅相一致,因为静脉追加小剂量舒芬太尼后活动消失。有研究发现,应用舒芬太尼15μg/kg可使高幅低频的σ波明显增加,外科刺激或辅用氧化亚氮时对此效应无影响。

应用大剂量舒芬太尼能够明显延长正中神经诱发电位的潜伏期,降低其振幅,但该作用不是剂量相关性。给鼠分别应用舒芬太尼5、10、20、40、80、160g/kg,脑血流和脑氧代谢率呈剂量相关性抑制,在80g/kg时最为明显,分别降低至对照组的53%和40%,但对脑组织代谢物浓度和颅内压无明显影响。

三、临床应用

(一)用药原则

静脉应用舒芬太尼的剂量应由患者的具体情况而定,如年龄、体重、其他用药、病理状况和手术类型等。对于普通外科或大手术患者,已提出低、中、高三个剂量方案:①需要在气管插管和机械通气下实施简单外科手术的患者,可应用低剂量的舒芬太尼1~2g/kg;②实施复杂普通外科手术的患者,可应用中等剂量的舒芬太尼2~8g/kg;③实施大手术的患者如心脏手术或神经外科手术,可应用大剂量舒芬太尼8~15g/kg。由于个体差异,因此舒芬太尼的用量应根据患者的反应及时进行调整,而且持续静脉滴注给药似比单次或快速静脉滴注给药更为适宜。
低剂量和中等剂量舒芬太尼麻醉所致的问题较少,并且麻醉中血流动力学平稳和停药后恢复迅速;但在应用大剂量时通常可发生长时间的呼吸抑制,手术后需要维持机械通气。在老年患者和年龄小于12岁的小儿,应用舒芬太尼时应降低剂量,最大剂量一般不应超过25&#61549;g/kg。在门诊手术患者用作手术前药物或麻醉诱导时,仅需<1&#61549;g/kg的剂量。

(二)静脉麻醉用药

舒芬太尼既可作为全身麻醉的辅助镇痛药物,亦可作为大手术的麻醉诱导药物,亦可与氧化亚氮/O2联合应用作为全身麻醉维持用药。

1.静脉给药方法   分三种:①麻醉诱导期间一次给予总量;②采用一定的剂量进行麻醉诱导,手术中按时、按需间断追加给药;③采用一定的剂量进行麻醉诱导,静脉滴注维持。从一般的药代动力学角度考虑,方法②容易造成药物蓄积,但在小剂量舒芬太尼的研究中却常采用此法。由于方法①必须对剂量和药效持续时间有充分的估计,并且手术中是靠其他麻醉药物维持,所以常常是用于麻醉诱导。方法③在小剂量时维持静脉滴注可能达不到有效的血药浓度,另外,在无拮抗药物又不能监测血药浓度的情况下,可导致苏醒延迟或恢复迟缓,所以应用时需要有经验的麻醉科医师进行调控。

2.剂量的选择   ①在采用大剂量舒芬太尼麻醉时,诱导用量的范围为10~30&#61549;g/kg,手术中维持可追加2&#61549;g/kg或以0.8~1.0&#61549;g/kg/h的速率静脉滴注。但是,即使舒芬太尼的用量达30&#61549;g/kg,仍需联合应用吸入麻醉药物或其他麻醉药物,以达到满意的麻醉效果。虽然大剂量舒芬太尼可维持较稳定的心血管系统功能,但呼吸抑制、肌僵直和手术后恶心、呕吐的发生率亦较高。②在采用小剂量舒芬太尼为各科手术实施复合麻醉时,诱导时的剂量一般为1~2&#61549;g/kg,追加剂量一般为10&#61549;g/kg。追加给药的指征包括:血压高于麻醉诱导前的20%或心率高于100次/min,以及出现其他刺激征象,如体动、出汗、或流泪等。小剂量给药法的针对性强,可防止持续静脉滴注所致的苏醒延迟或自主呼吸恢复迟缓。

3.药物配用   静脉注射舒芬太尼不仅能够降低吸入麻醉药的MAC,而且可增强巴比妥类、镇痛类、苯二氮卓和其他中枢神经系统抑制药物等的药理作用。联合应用上述药物时均应酌情减量,以防止发生苏醒延迟。肌肉松弛药可防止舒芬太尼所致的肌僵,但应选择适当的肌肉松弛药与舒芬太尼配伍,如琥珀胆碱可使心率减慢,不宜与舒芬太尼联合应用。而将维库溴铵、阿曲库铵、哌库溴铵等与舒芬太尼联合应用则对血流动力学无明显影响。

(三)蛛网膜下隙或硬脊膜外间隙给药

在无心、肝、肾疾患的手术患者,经蛛网膜下隙或硬脊膜外间隙应用舒芬太尼150&#61549;g后的药代动力学参数相似,但血浆平均残留时间和稳态分布容积明显高于静脉患者。与低脂溶性的哌替啶和吗啡相比较,椎管内应用舒芬太尼起效快,但作用持续时间短。

在手术后应用硬脊膜外间隙镇痛时,快速满意镇痛所需的舒芬太尼用量为50&#61549;g,镇痛起效时间和持续时间分别为7~8min和140~410min。进一步增大剂量不能明显提高镇痛效应,但可导致患者出现明显的镇静和呼吸抑制。
在腹部手术后,经硬脊膜外导管以10~20&#61549;g/h的速率持续滴注舒芬太尼具有满意的镇痛效应,而且腰部置管的镇痛强度类似于胸部置管。同样,在晚期癌痛患者,经硬脊膜外导管持续滴注舒芬太尼是一安全有效的镇痛方法,持续滴注12~293天,无合并症。

(四)其他给药方法

舒芬太尼是一脂溶性高的药物,经鼻内滴入不仅能够迅速吸收入血,而且还可避免肝脏首过效应,起效快,生物利用度可高达78%,能够迅速达到有效镇痛浓度,所以适用于急性疼痛的治疗。但在小儿用量过大时,具有引起快速镇静、低氧血症和肌僵直的危险,值得引起注意。动物实验表明,舒芬太尼经眼结膜表面亦可迅速吸收和达到有效镇痛浓度,而且对眼结膜的组织学无明显影响。

(五)不良反应和注意事项

舒芬太尼具有一般阿片类药物相似的副作用,主要有:①全身肌肉强直,与激动中枢受体有关,但发生率低于等效剂量的芬太尼和阿芬太尼;②肌肉紧张性震挛;③呼吸抑制,大多为一过性,与剂量有关,能够被纳洛酮迅速有效拮抗;④麻醉恢复期常常发生恶心呕吐;⑤大剂量静脉应用可导致心动过缓和低血压;⑥椎管内应用时最常见的副作用是恶心、瘙痒、镇静、头晕和寒颤,偶尔有尿潴留发生。

值得注意的是,许多因素可影响舒芬太尼所致手术后呼吸抑制的程度和持续时间,如手术前应用阿片类药物,大剂量硫喷妥钠诱导麻醉,围手术期给予中枢神经抑制药,手术中联合应用吸入麻醉药物,舒芬太尼剂量过大或手术结束前30min追加舒芬太尼和缺乏外界刺激等。所以,合理用药是减少舒芬太尼副作用的关键。

四、小结

舒芬太尼是一种高脂溶性阿片类药物,血浆蛋白结合率高,血浆游离分数与α1酸性糖蛋白、白蛋白呈负相关,可经静脉、椎管内或硬脊膜外间隙和鼻内给药。与芬太尼相比较,不仅镇痛效果为芬太尼的5~10倍,而且对心血管系统和血流动力学的影响小,能够较好地抑制气管插管和手术中刺激所致的应激反应,呼吸抑制等副作用亦较芬太尼轻,加之麻醉诱导迅速,苏醒快且很少发生再吗啡化作用,所以目前人们认为应用舒芬太尼实施静脉麻醉优于芬太尼,可用于心胸外科、神经外科、大腹部外科等复杂大手术、普通外科手术、妇产科以及门诊手术。随着对其研究的逐渐深入,其在临床上的应用逐步扩大并有取代芬太尼的趋势。


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