软组织肉瘤化疗目前的状况与展望

2009-12-30 00:00:00 作者:juli 来源: 浏览次数:0 网友评论 0

软组织肉瘤(Soft Tissue Sarcoma, STS)是一类起源于软组织及内脏器官的间质组织恶性肿瘤,来源广泛、组织学表现各异。据文献报道,软组织肉瘤的发病率约占所有恶性肿瘤的1%,2008年美国STS的发生例数为10390例。欧洲的发病率为8000-9000/年。中国缺乏流行病学的统计数据,但估计其发病率与美国和欧洲相似(约2-3/100,000人口)。该病发病率较低及临床条件的限制使得人们对此类肿瘤的认识还不完全。目前软组织肉瘤诊断的基础依赖于光镜下的形态表现,使用特殊染色、免疫组化及电镜观察进行病理诊断,还要结合临床和影像学(年龄、肿瘤大小、部位、生长方式、影像特点等)综合判断进行正确的诊断。 

从临床角度,目前软组织肉瘤可分为:成人软组织肉瘤(占成人恶性肿瘤的1%。包括脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经鞘瘤等)、尤文家族肿瘤(包括典型的尤文肉瘤和外周原始神经外胚层瘤(p-PNET),多见于儿童及青少年)、横纹肌肉瘤(恶性度极高的小圆细胞肿瘤,儿童患者多见)、以及其他罕见的肉瘤。 

软组织肉瘤的发展是一个由局部期逐渐蔓延至全身的过程,主要表现为肿胀和(或)深部肿块。发生于成人及部分儿童患者的肉瘤局部期持续时间较长。最常见的转移部位首先是肺,其次为骨、肝脏等器官。区域淋巴结较少累及。 

外科手术切除是一线治疗软组织肉瘤的首选方式。少数横纹肌肉瘤和尤文家族肿瘤对放疗极为敏感,无需手术即可治愈。化疗对部分软组织肉瘤如横纹肌肉瘤及尤文家族肿瘤的治疗效果显著。 

由于软组织肉瘤常发生全身播散,早期也可能见到肺转移,孤立的肺转移灶仍主张手术切除,其他都需要进行药物治疗。对于晚期难治且不适合手术或者对常用化疗药物耐药的软组织肉瘤患者选择合适的药物治疗尤其重要。 

近年来,作用于不同靶点的新药陆续进入临床研究,并初步显示出对软组织肉瘤有效。其中包括:紫杉醇、脂质体阿霉素 、吉西他滨、拓扑替康、ET-743(Trabectedin,Yondelis 一种新型的海洋生物提取化合物,近20年批准的唯一一个治疗STS的药物)等。


一、STS的化疗药物 

(一) 传统细胞毒药物 

目前仅有少数几种药物对软组织肉瘤化疗有效,其中蒽环类药物如阿霉素、多柔比星,表柔比星,吡柔比星等;烷化剂药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、氨烯咪胺等。单药有效率为14%~30%之间。一线化疗以阿霉素和异环磷酰胺的疗效最好。 

蒽环类药物是最早应用于软组织肉瘤的单药。以蒽环类代表药物阿霉素为基础的联合治疗方案如MAI,MAID等一线药物可使软组织肉瘤的有效率达到40%。其中蒽环类阿霉素已成为一线治疗软组织肉瘤的基础和标准药物。 

烷化剂药物也对STS有确定疗效。其中异环磷酰胺是环磷酰胺的异构体,对软组织肉瘤的疗效优于环磷酰胺。异环磷酰胺可引起出血性膀胱炎等不良反应,可通过与2-巯乙基磺酸钠(美司钠)联合有效保护泌尿系统黏膜上皮。以异环磷酰胺为基础的联合方案有MAID方案、MAI方案等。 

这些都是治疗STS有一定疗效的化疗药物,然而,包括药物安全性、耐药性等情况的出现限制了此类药物在晚期复发难治性STS的治疗中的使用,临床上迫切需要研发新型二线STS治疗药物。 

(二)新型药物 

在临床和基础研究的共同发展下,作用于不同靶点的新药陆续进入临床研究,并初步显示出对软组织肉瘤有效。其中包括:脂质体阿霉素 、紫杉醇、ET-743(Trabectedin, Yondelis一种新型的海洋生物提取化合物)、吉西他滨、拓扑替康、伊马替尼等。 

脂质体阿霉素优于阿霉素之处在于该药物的聚乙二醇外衣可使药物半衰期明显延长,降低了全身毒性,易被肿瘤组织吸收,高效低毒。Ⅱ期临床研究显示,脂质体阿霉素与阿霉素的有效率相近,但可作为有心脏疾患及老年不能耐受大剂量化疗患者的一线选择。 

研究显示紫杉醇对除头面部以外的血管肉瘤疗效不错,而对其他软组织肉瘤则疗效欠佳。故临床上将紫杉醇作为治疗部分血管肉瘤的一线药物。目前吉西他滨对于软组织肉瘤是否有效还存在争议,部分研究者认为吉西他滨联合紫杉醇对部分平滑肌肉瘤有效。拓扑替康、伊立替康、卢比替康等均为DNA拓扑异构酶I抑制剂,目前多用于治疗恶性度较高的儿童软组织肉瘤,或作为进展期肉瘤或复发后肉瘤化疗的辅助用药。 

甲磺酸伊马替尼是一种分子靶向药物,作为酪氨酸激酶受体的抑制剂,已证实对胃肠间质细胞肉瘤具有很好的治疗效果,已共识将该药作为治疗胃肠间质细胞肉瘤的一线药物。 

ET–743(trabectedin,Yondelis)是一种从海鞘的生物碱中提取的新型抗癌药物,抗肿瘤作用机制全新独特且多角度。ET–743通过与 DNA 小沟区结合,并与DNA修复酶和转录因子发生作用,干扰不同的细胞周期,杀灭肿瘤细胞。抗癌活性研究显示它比目前临床上广泛使用的抗癌药如紫杉醇、喜树碱、阿霉素、丝裂霉素、顺铂等药物活性高,对某些肿瘤细胞株有非常强的抗肿瘤活性,包括STS,卵巢癌,以及乳腺癌等。其中STS肿瘤细胞株对ET-743的敏感性非常高(IC 50为0.0002–0.3nM),远大于对多柔比星或紫杉醇的敏感性。由于ET-743作用机制独特,将其与其他细胞毒试剂例如顺铂,多柔比星,以及紫杉醇合用,可以观察到叠加或协同的抗肿瘤作用。欧盟已批准ET-743为治疗软组织肉瘤的有效药物,这是过去20年来批准的唯一一个治疗非GIST的软组织肉瘤的药物。Ⅱ期临床试验表明,该药对一线化疗无效的晚期软组织肉瘤治疗的6个月PFS达到39%,并且可以延长患者生存,中位生存期13.8个月,1年生存率为61%,这无疑为晚期难治软组织肉瘤患者尤其是接受异环磷酰胺和多柔比星治疗失败的患者提供了有希望的选择。

二、STS的药物治疗策略选择 

(一)成人软组织肉瘤的治疗策略 

肉瘤的治疗需要包括外科医师、肿瘤内科医师、放疗科医师等专家进行协作。因此,建议肉瘤患者就诊于综合实力较强的、且在治疗肉瘤方面较有经验的大型专业医疗机构。虽然软组织肉瘤可以通过适当的手术方式切除,但对于伴有高危因素(如肿瘤巨大或者侵犯较深)者,仍存在很高的复发风险,最终导致死亡。对于高危的肉瘤病例,高度推荐新辅助化疗。 

软组织肉瘤的二线化疗的临床探索已有一定结果。有文献显示,高剂量异环磷酰胺( > 12~14g/m2 )对耐药的软组织肉瘤患者有效,但毒性也是需要考虑的一个因素。欧盟已经上市的ET- 743(trabectedin,Yondelis)由于其较好的活性和生存优势,可以作为晚期STS患者二线治疗的选择。 

(二)尤文家族肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗策略 

所有尤文家族肿瘤均需综合治疗方法。通常先给予诱导性化疗。包括阿霉素、异环磷酰胺、放线菌素D、依托泊苷±长春新碱等药物的化疗方案。在诱导化疗之后,进行肿瘤局部放疗,在此基础上联合外科手术治疗。 

横纹肌肉瘤的治疗也涉及多个学科,最常用的包括手术治疗、化疗及放疗。常规化疗包括环磷酰胺、长春新碱、放线菌素D。有报道说异环磷酰胺和依托泊苷联合对横纹肌肉瘤敏感。一线化疗达到缓解的患者进行手术切除既可以根治肿瘤,同时还可以评估化疗是否诱导肿瘤达到完全的病理学缓解。一般主张进行病灶广泛切除术,但对于特殊部位肿瘤(如头颈部)的手术方式需进一步考虑。对于手术会导致严重损伤的患者(如发生于眼眶的横纹肌肉瘤),首选化疗和放疗。

三、 STS的药物治疗时间选择 

(一)术后化疗

一部分软组织肉瘤初始治疗后可能会出现局部或局限性复发,但是真正威胁患者生命的是不能控制的微小转移或大的全身转移。因此,全身治疗手段的早期应用是否能消灭微小转移,进而改善总生存期和无病生存期,仍是一个值得探讨的问题。

辅助化疗或者新辅助化疗对于Ewing肉瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)、横纹肌肉瘤是合适的标准治疗。但是,对于多数软组织肉瘤如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、部分恶性纤维组织细胞瘤(MFH),化疗获益则较小。常见早期肿瘤,如I期乳腺癌、II 期结肠癌,辅助化疗的获益相对较小,因此对软组织肉瘤患者进行化疗也需要采取个体化的原则。虽然目前尚缺乏有效药物阻止转移性肉瘤的病情进展,但是伊马替尼治疗胃肠间质瘤的成功给予新的全身药物治疗的希望,化疗最终目的在于提高患者的治愈率。

目前蒽环类和异环磷酰胺为基础的化疗是软组织肉瘤标准的辅助化疗。自多柔比星问世以来,已有超过12项临床研究针对软组织肉瘤采取以蒽环类药物为基础的辅助化疗,几个研究显示化疗可使软组织肉瘤的10年无病生存率从45%提高到55%,局部无病生存率从75%提高到81%(p = 0.016)。重要的是,10年总生存率从50%提高到54%,虽然差异无统计学意义,但是有明显升高趋势(p = 0.12)。 

(二)术前化疗(新辅助化疗)

术前化疗理论上比术后化疗更有优势。首先,术前化疗提供了体内化疗敏感性的证据。术前化疗有效的患者从术后化疗中获益的可能性更大。可以推测:术前化疗无效的患者从术后化疗中获益将很小或无获益,而只是承受化疗毒性反应。

术前化疗的第二个优势在于:可以在肿瘤诊断明确后尽早对微小转移灶进行治疗,或者防止术后微小转移灶的进展。

术前化疗的第三个优势是化疗可以缩小肿瘤体积,使术后的放疗野缩小,也可使不可完全切除的肿瘤变为可完全切除。对于肢体巨大软组织肉瘤,化疗可减少保肢术后的并发症,甚至能使需要截肢的患者接受保肢手术。

近来,包含蒽环类和异环磷酰胺的联合方案已用于术前化疗。接受异环磷酰胺为基础的化疗患者有明显的反应率,初步结果显示缓解率可能高于不含异环磷酰胺的历史对照。
总之,STS患者目前能选择的有效的化疗药物不是很多,临床常规使用异环磷酰胺和表柔比星等烷化剂药物进行一线处理,对于一线治疗失败或出现耐药预后不良的晚期STS患者,几乎没有好的二线治疗药物可以选择。近20年来批准的唯一一个治疗STS的新药ET-743(trabectedin, yondelis)在全球已经治疗超过2000例,该药以较高的肿瘤控制率为STS患者提供了非常有希望的选择。

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